继发性甲旁亢的病例讨论
临床病理讨论
骨痛、乏力、多饮、多尿20年
章振林 田慧
病历摘要
患者，女性，60岁，河北籍。因骨痛、乏力、多饮、多尿20年于1998年7月3日入北京协和医院。
患者于1979年起无明显诱因出现乏力、髋部痛，饮水4000～6000ml/d，排尿10～20次/d。当地医院诊为“风湿病”，间断服强的松1年 (5～15mg/d)、消炎痛等4～5年(剂量不详)，骨痛好转。1982年后全身骨痛明显，出现胸背畸形，行走困难。1985年检查：血钙(Ca) 2.68、2.60mmol/L、血磷(P)0.66、0.78mmol/L、碱性磷酸酶(ALP)111、116IU/L，血气分析：pH 7.34、HCO-3 17.9 mmol/L、剩余碱(BE)-6.9mmol/L；尿pH 6.0，Ca 3.10mmol/d、P 11.13mmol/d。X线示：腰椎骨质明显稀疏、椎体双凹变形，骨盆变形，双耻骨下支、右耻骨上支均见假骨折线。头颅骨质模糊，密度减低。1985年11月住当地医院，每日服维生素(Vit)D2 18万IU、中性磷90ml，1个月后出院查血Ca 2.45 mmol/L，P 0.84mmol/L，出院诊断为“低磷抗Vit D软骨病、继发性甲旁亢、肾小管性酸中毒(Ⅰ型)。出院后继服上述药物。2～3个月后，骨痛乏力明显好转，一次可行走200米。
1986～1988年间查血Ca 2.60～2.85 mmol/L，P 0.88～2.16mmol/L，ALP 75～172IU/L，血气分析：pH 7.34～7.37，HCO-3 19.1～29.1 mmol/L，BE -3.3～-4.7mmol/L。1986年6月Vit D2减为12万IU/d，中性磷60～80ml/d。直至1996年5月因腰痛又就诊，查血Ca 2.85～3.03mmol/L，P 0.92～1.50mmol/L，尿素氮(BUN)10.2mmol/L，肌酐(Cr)195.6μmol/L，甲状旁腺激素(PTH)271 ng/L(正常参考值65～270ng/L放免法)，血气分析：pH 7.31～7.36，HCO-3 16.5～19.5mmol/L,BE -5.8～-7.8mmol/L，B超示双肾结石，将Vit D2减为2万IU/d，中性磷40ml/d，同年11月在当地医院行右肾切开取石术；1997年1月又行左肾切除，术后停服Vit D2和中性磷，11月住院查血PTH 1234～2042ng/L，BUN 13.9～14.8mmol/L,Cr 221.8～273.0μmol/L，血气示代偿性代谢性酸中毒，测血压190/90mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，予服心痛定30mg/d，碳酸氢钠3g/d。至1998年7月又收住本院，既往无肝、肾病史，病后身高从157cm降低到145cm，体重从 65kg减到45kg。15岁月经初潮，48岁绝经，27岁结婚，妊娠5次，流产1次，第1胎臀位死产，生2女1子，均母乳喂养各1.5年。家族中无类似病史。
体格检查：BP 150/90mmHg，步态蹒跚，甲状腺不大，未及结节，鸡胸，胸廓挤压痛(+)，胸椎后突畸形，双腰部均有8cm长的手术瘢痕，髂前上棘与肋缘距离2cm，双髋关节活动受限，腰椎、髋、骨盆均有叩、压痛。
实验室检查：RBC 2.93×1012/L,Hb 85g/L,WBC 4.7×109/L，中性粒细胞68.6%；血抗链球菌溶血素“O”、C反应蛋白、类风湿因子、ENA、抗核抗体、dsDNA、抗心磷脂抗体均(-)；血Ca 2.6～3.0 mmol/L，Ca2+1.5～1.6mmol/L(正常参考值1.18±0.05mmol/L)，P 0.85～1.06mmol/L，ALP 148～157IU/L，抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)12.4 IU/L(正常参考值4～9IU/L)，PTH 529～741ng/L(放免法)，383ng/L(正常参考值12～72ng/L，化学发光法)，BUN 11.02～16.71 mmol/L，Cr 256.36～274.04 μmol/L，血气分析：pH 7.32～7.38,HCO-3 13.8～15.5mmol/L，BE -9.0～-10.4mmol/L，尿pH 6.0～7.0，Ca 1.48～3.88 mmol/d，P 12.81～18.02mmol/d。B超示左肾已切除，右肾弥漫性病变，右肾盂扩张。双能X线吸收法查骨密度：腰椎2-4 0.761g/cm2(T记分-2.99 s)，股骨颈0.417g/cm2(-4.03s)，华氏三角0.231 g/cm2(-4.99s)，大转子0.311g/cm2(-3.99s)。静脉分段取血测PTH甲状腺下静脉为512ng/L，上腔静脉段620ng/L。入院诊断：(1)三发性甲状旁腺功能亢进症；(2)肾小管性酸中毒(RTA)；(3)慢性肾功能不全(二期)；(4)肾结石，左肾切除术后，肾性高血压。
临床讨论
余卫医师(放射科)：1985 年腰椎、骨盆、双手及头颅X线平片示骨密度减低，骨小梁结构模糊；骨盆呈三叶状变形，双侧坐骨和耻骨支见假骨折，符合骨软化改变。1997年11月双手像显示左第4掌骨远节桡侧骨皮质外缘不光滑，为骨膜下骨吸收；头颅像：仅见少许透光区似棉花团样改变。1998年7月CT示胸骨后见低密度病灶，外院MRI 像在相同部位似可见局限性异常信号区。上述诸骨胳X线片所见支持甲旁亢的诊断，但从仅有的影像学资料尚难诊断是原发或继发性甲旁亢。
李方医师(核医学科)：甲状旁腺显像(99mTc-MIBI)：注入示踪剂后即刻相(15分钟)与延迟相(120分钟)示甲状旁腺部位未见异常示踪剂浓聚，于甲状腺左叶下方、纵隔后见一点状异常放射性增高区，考虑可能为异位甲状旁腺腺瘤。
李江源医师(内分泌科)：1985年时主要考虑散发性成人低磷性软骨病，依据是：(1)X线检查有典型而严重的软骨病改变；(2)血磷显著降低，本例治疗前的血磷水平(0.67～0.80mmol/L)是完全符合低磷性软骨病的诊断标准的；(3)对治疗的反应良好，给予Vit D2 18万IU/d，中性磷1～2g/d和钙剂，自觉症状迅速改善，没有发生Vit D中毒，如果不存在对Vit D的抵抗，这样大剂量的Vit D不引起中毒是不可想象的。此外，还存在轻度高氯性RTA，推测可能是感染引起了间质性肾炎所致。1996年检查已出现肾结石和肾功能不全。1997年出现高血钙和PTH升高，是形成三发性甲旁亢的标志，当时即应进行手术探查，虽然影像学检查未发现肿瘤，因为三发性甲旁亢也可能是主细胞增生。后来的酸中毒加重，与肾功能破坏和三发性甲旁亢有关。
邢小平医师(内分泌科)：本例特点：(1)女性60岁，20年前始髋部疼痛，渐发展至全身疼痛、胸背畸形、行走困难；(2)13年前就诊查血钙正常、血磷低、ALP高，血气分析示代谢性酸中毒；2年前发现血Cr、BUN升高，PTH高于正常；1年前在未服任何Vit D制剂的情况下血钙升高超出正常范围；(3)13年前X光片示：骨盆变形，双耻骨下支、右耻骨上支见假骨折线；1年前双手像示骨膜下吸收；(4)甲状旁腺 MIBI显像示纵隔后有可疑异常放射性增高区。诊断考虑如下：(1)患者最初就诊时的骨X线片改变为典型的骨软化表现；当时患者肝、肾功能正常，血气提示代谢性酸中毒失代偿、血氯高，可诊为RTA；由于酸中毒可致骨矿化障碍及1，25(OH)2D3产生减少，而肾间质病变使肾小管同时丢钙丢磷从而发生骨软化。因考虑RTA在髋部疼痛出现之前就已存在较长时间，故可造成严重的骨软化改变。患者低血磷原因：RTA时可伴肾小管丢磷；其次患者有继发性甲旁亢，PTH增高使尿磷重吸收降低。本例不考虑散发性或获得性低磷抗Vit D软骨病：此病往往单独存在，不合并RTA，且丢磷严重，血磷降低应更明显；(2)继发性甲旁亢发展至三发性甲旁亢：①继发性甲旁亢：患者1985年初诊时病程已6年，骨软化表现已非常明显，当时测血钙正常偏高，考虑已存在继发性甲旁亢。其原因最初为肾间质病变致尿钙丢失，低钙试验已证实肾小管丢钙；继而由于长期补磷：本患者低血磷程度不重，在此基础上每日3～4次口服补磷可能使其每日有3～4次处于高血磷状态，从而刺激PTH释放；后期由于肾间质病变、肾结石和肾钙化等因素引发肾功能不全，使继发性甲旁亢更趋严重；②三发性甲旁亢：患者已于1997年1月停服Vit D和中性磷，同年5月至今血钙均高于正常水平，双手X光片见骨膜下吸收，提示其甲状旁腺由于受到长期刺激，已由代偿性功能亢进发展为自主性功能亢进，即在继发性甲旁亢基础上发展为三发性甲旁亢，出现自主性的甲状旁腺增生或腺瘤，根据甲状旁腺MIBI显像及静脉插管分段取血测PTH结果，病变可能在甲状腺左叶下方纵隔部位。鉴别诊断需除外原发性甲旁亢合并骨软化：本患者长期大剂量服用Vit D，最初3个月每天Vit D用量达18万IU，无高钙血症表现，至1988年12月服药已近2年，血钙仍在正常范围，故可排除原发性甲旁亢。
章振林医师(内分泌科)：复习国外文献报告低磷抗Vit D骨软化症或佝偻病致三发性甲旁亢6例，其中成年起病2例，儿童起病4例，男、女各3例，年龄10～53岁，平均30.1岁。治疗前血Ca水平正常范围者5例，另1例稍低，血P 0.42～0.54 mmol/L，ALP值稍高，PTH值均正常。分别服中性磷125～200mmol/d 4～14年(平均8.8年)，Vit D2 5～40万IU/d或罗钙全0.25～0.50μg/d 4～17年(平均8.5年)。治疗后血Ca、P和PTH值明显高于正常。施甲状旁腺切除术，病理示甲状旁腺异常增大，主细胞弥漫性或腺瘤样增生，诊断为 “三发性甲旁亢”，系长期补充大量中性磷所致。术后0.5～2年复查血Ca和PTH水平都正常。提示长期服中性磷时，应定期监测PTH，酌情调整剂量。
李学旺医师(肾内科)：在诊断方面应区分原发或继发性甲状旁腺功能亢进。长期透析者可出现严重的继发性甲状旁腺功能亢进症，有高PTH、高Ca、高P、转移性钙化、高转运性骨病，可以有甲状旁腺的增生，甚至腺瘤。在临床上为判断代谢性酸中毒是由于肾功能不全，还是由于RTA所致，需计算阴离子间隙，RTA所致的酸中毒为正常阴离子隙性，而肾功能衰竭所致者则为高阴离子隙性。该患者在1985年时可肯定存在着RTA。RTA可导致高转运性代谢性骨病，继发性甲旁亢。RTA的病因很多，女性患者常见于慢性泌尿系感染所致间质性肾炎，另外本例应考虑是否与药物如长期服消炎痛有关，还应进一步除外干燥综合征。
戴为信医师(内分泌科)：继发性甲旁亢可分为三个阶段：第一阶段，PTH代偿性升高，增加骨钙释放和抑制肾小管对磷的回吸收，使异常的血钙磷维持正常或有改善，如果此时原发疾病得以治愈，那么PTH可以恢复正常，此期甲状旁腺的轻度增生是可逆的。第二期属于继发性难治性甲旁亢，甲状旁腺长期增生导致功能自主，血PTH水平升高，但血钙值还正常，此期即使刺激因素被纠正，升高的PTH不能降达正常，骨吸收明显。第三期为三发性甲旁亢，增生的甲状旁腺继续受到继发因子刺激，常常发展为结节样增生，此时不但血PTH升高，而且血钙也同时升高，骨病变更加严重，必须手术治疗。
金自孟医师(内分泌科)：初诊时血钙偏高，X光片呈典型的骨软化的表现，而骨软化的血钙应偏低或正常，所以考虑已存在继发性甲旁亢。如继发性甲旁亢原因不去除可逐渐发展为三发性甲旁亢血钙高过正常。肾结石问题：甲旁亢本身可使尿钙排出增多，使用大剂量Vit D时更易肾结石，致肾功能差，尿磷排泄障碍血磷相应升高。在血磷相对升高时可以引起弥漫性的肾钙化。总之，患者是在十多年软骨病的基础上发展成为三发性甲旁亢。骨软化的原因考虑为营养不良等因素造成的钙及Vit D缺乏。
潘长玉医师(内分泌科)：一般讲低磷软骨病男性多，原发性甲旁亢女性多，原发性甲旁亢合并RTA颇常见。本例为女性，中年发病，有很明显的骨软化，血磷低，血钙不低，但在正常高限，多次高于2.6mmol/L，RTA很轻，用低磷抗Vit D软骨病和RTA不好解释。有人提出血钙≥2.6 mmol/L，要除外甲旁亢，患者于1985年肾B超就提示肾有可能是钙化小点，1996年则出现严重肾钙化。我院检查血PTH正常高限和明显升高。综上所述本例应考虑自始至终系原发性甲旁亢的可能。
孟迅吾医师(内分泌科)：病人目前有高钙血症、高PTH血症和轻度指骨骨膜下吸收，说明存在甲状旁腺功能亢进。系原发性抑或三发性?我认为后者可能性大，其原因：(1)肾功能进行性减退，1989年住院检查时夜尿量大于日间尿量，内生肌酐清除率63.9 ml/min，肾图15分钟清除功能差。1996年和1997年血BUN和Cr浓度都增高，1996年发现双肾多发结石，行右肾切开取石和左肾切除术。同时患有RTA(血pH 7.31,HCO-3 16.5mmol/L，尿pH 6～7)。因此既有一定程度肾脏排磷功能减退，血磷值上升；亦存在1，25(OH)2D3减少，两者皆可使血钙水平降低，刺激兴奋甲状旁腺。1996年5月后血钙水平多次高于正常，随后检测发现血PTH值升高，表明此时甲状旁腺功能已被长期刺激而呈自主性分泌过多的PTH。(2)病史中长期服中性磷和大量Vit D，在服磷后1～3小时有血磷水平升高，致血钙值间歇性降低，这对甲状旁腺亦是一强烈的刺激。文献有报告长期服中性磷后致甲旁亢，增生或者腺瘤。本例很可能这两个因素引起继发性甲旁亢，久之演变为自主性三发性甲旁亢，甲状旁腺增生和腺瘤均有可能。病情发展不支持原发性甲旁亢。首先，国内史氏首家报导甲旁亢病人可合并骨软化(47.8% 中华内科杂志， 1980，19：196)，常有纤维性骨炎等骨吸收改变，本例病程已19年，骨吸收病变必然很严重，但1985年骨X线片未见骨吸收病变，现也仅轻度骨膜下吸收。其次，原发性甲旁亢合并完全性RTA较少见，我院134例手术病理证实的甲旁亢病人中仅8例(6% 中国医学科学院学报， 1994，16：13)。再之，原发性甲旁亢病人服钙剂和Vit D很快出现高钙血症(以往3例病人于服药48和60天出现高钙血症)。
从近20年的病情演变回顾分析，1985年时典型骨软化表现的原因，很可能是RTA，同时与病前5次妊娠4次分娩，3子女各喂奶1.5年，大量钙丢失和Vit D少有关。至于低磷抗Vit D软骨病的诊断依据不十分充足，此病血磷水平明显降低≤0.64 mmol/L或≤0.47mmol/L，补 充中性磷 很难使血磷值升达0.58mmol/L，通常不伴有RTA。
刘彤华医师(病理科)：从形态上讲原发性甲旁亢的甲状旁腺增生(弥漫性或结节状)与继发性甲旁亢的甲状旁腺增生或三发性甲旁亢的甲状旁腺增生无法鉴别。
讨论时间：1998年9月3日